Na prawym brzegu rzeki Tevere, od strony przylegającej do centrum historycznego, znajduje się Castel Sant'Angelo, dawniej główna forteca papieska. Pierwotnie służyła jako mauzoleum dla goszczenia grobów imperatora Adriano i jego rodziny: konstrukcja zapoczątkowana w 135 roku naszej ery, doprowadzona została do końca przez jego spadkobiercę Antonino il Pio.

Początkowo pomnik ten ukonstytuowany był na bazie kwadratowej obmurówki około 80 metrów po stronie, podniesiony murem cylindrycznym wysokim na 20 metrów, na którym ciągnął się kopiec ziemi w formie stożkowej, zamknięty posągiem imperatora. W Średniowieczu przekształcono go w prawdziwą i charakterystyczną fortecę, budując na górze walca nowe murowane piętro z krenelażem charakterystycznym pasem murów ozdabiających wierzchołki zamków. Następnie zbudowano długie ufortyfikowane przejście łączące Pałace Watykańskie.

Po sławnej grabieży Rzymu przez żołnierzy najemnych Lanzichenecchi w 1527 roku, wewnątrz fortecy urządzono prywatny apartament, by w razie potrzeby papierz i jego naśladowcy mogli uciec w przypadku nowej inwazji, a który pozoruje silny kontrast między architekturą wojskową kompleksu a wytwornością wnętrz. Forteca gościła także więzienia.

Zamek wziął swą nazwę w czasie pontyfikatu Gregorio Magno w VI wieku naszej ery, gdy Rzym ugodzony został groźną epidemią dżumy, wówczas na szczycie fortecy ujawił się anioł z mieczem, którego wkładał do swego pokrowca: obraz ten został interpretowany jako dobry znak i koniec plagi boskiej.

Naprzeciw wejścia do zamku, złożonego z wartościowego i antycznego pomostu, znajduje się most Ponte di Sant'Angelo łączący centrum miasta. Ten piękny most udekorowany jest dwoma seriami posągów przedstawiających aniołów wykonanych przez Bernini i jego uczniów, który zamyka się renesansowymi statuami Św. Piotra i Św. Pawła.