Sulla riva destra del Tevere, dal lato opposto al centro storico, si trova Castel Sant'Angelo, un tempo principale fortezza del papato. Originariamente si trattava del mausoleo costruito per ospitare le tombe dell'imperatore Adriano e della sua famiglia: la costruzione iniziò nel 135 d.C. e fu portata a compimento dal suo erede Antonino il Pio.

All'inizio questo monumento era costituito da una base in muratura quadrata di circa 80 metri di lato, sormontata da un muro cilindrico alto circa 20 metri, su cui partiva un tumulo di terra a forma conica che si concludeva con la statua dell'imperatore. Nel MedioEvo i papi lo trasformarono in una vera e propria fortezza, costruendo sopra al cilindro un nuovo piano in muratura e costruento la merlatura caratteristica dei castelli sopra il muro di cinta. Fu costruito anche un lungo passaggio fortificato che lo collega ai Palazzi Vaticani.

Dopo il famoso sacco di Roma ad opera dei Lanzichenecchi del 1527, fu allestito all'interno del Castello un appartamento privato per farvi rifugiare il papa e il suo seguito in caso di nuova invasione e che mostra un forte contrasto tra l'architettura militare dell'esterno e la raffinatezza degli interni. La fortezza ospitava anche le prigioni.

Il castello prese il suo nome durante il papato di Gregorio Magno nel VI secolo d.C. quando, durante una grave pestilenza che aveva colpito la città di Roma, apparve sulla sommità della fortezza un angelo che riponeva la sua spada nel fodero: questa immagine fu interpretata come un buon segno della fine della piaga divina.

Di fronte all'ingresso del castello, costituito da una pregevole rampa antica, si trova il Ponte di Sant'Angelo, che lo collega al centro della città. Questo bel ponte è decorato da due serie di statue raffiguranti angeli realizzate dal Bernini e dai suoi allievi, che si concludono con le statue rinascimentali di San Pietro e San Paolo.