Kościół w stylu renesansowym zbudowany przez dominikanów podczas władzy Ludovico il Moro, najważniejszego przedstawiciela dynastii Sforza, który rządził Mediolanem po dynastii Visconti i przed Hiszpanami, oprócz tego krótki okres przejściowy Republiki Ambrozjańskiej wcześniej i rządów francuskich później. Ludovico il Moro stworzył w Mediolanie centrum atrakcji dla artystów i literatów rywalizując z Florencją w prymacie kulturalnym owych czasów: był pracodawcą Leonarda da Vinci i Bramante, obaj protagoniści w realizacji bazyliki Basilica di Santa Maria delle Grazie.

Bramante dokończył konstrukcję harmonijną kopułą, trybuną i wirydarzem. Leonardo da Vinci namalował w antycznym refektarzu klasztoru swój najsławniejszy obraz Ostatnia Wieczerza, który dziś, po dwudziestu latach restauracyjnych, jest nareszcie wyraźnie widoczny pomimo szkód wyrządzonych przez czas i mimo krytyki ciążącej przeciw restauracji, która miałaby narazić ostateczne poprawki stylistyczne mistrza na korzyść warstwy położonej przez uczniów i współpracowników na bazie szkicu wykonanego przez Leonardo, było to przyzwyczajeniem w czasach przed Michelangelo, który wykorzystał absolutną i niezastąpioną indywidualność talentu malarskiego w jego freskach rzymskich.

Technika eksperymentalna wybrana przez Leonardo (tempera pokryta olejem sekretną kompozycją, odsłaniająca, mniej dobrana i pokryta w tynku oraz bardziej wrażliwa na wpływ klimatu i środowisko), naraziła szybko użytkowanie, już w przyszłym wieku. Bombardowania podczas II Wojny Światowej i zanieczyszczenie atmosferyczne mediolańskiej strefy industrializacyjnej, zniszczyły go definitywnie i spowodowały konieczność radykalnego odrestaurowania, które oddało wizję nadzwyczajnego dzieła.

Na przeciwległej ścianie Ostatniej Wieczerzy Leonarda da Vinci, znajduje się fresk godny uwagi Crocifissione del Montorfano wykonany w 1495 roku, który ukazuje niestety zaćmienie w nieszlachetnym porównaniu arcydzieła Leonarda, bardziej współczesny i wzbudzający natychmiastowe zainteresowanie i rywalizację całej generacji artstów lombardzkich, stał się punktem odniesienia praktycznie obowiązkowym każdej wizyty artystycznej i kulturalnej w mieście, do dziś włącznie.