Chiesa in stile rinascimentale costruita dai domenicani durante la signoria di Ludovico il Moro, il più importante esponente della dinastia degli Sforza, che governò Milano dopo i Visconti e prima degli Spagnoli, a parte i brevi intermezzi della Repubblica Ambrosiana prima e del dominio francese dopo. Ludovico il Moro fece di Milano un polo di attrazione per artisti e letterati, competendo con Firenze per il primato culturale del tempo: alle sue dirette dipendenze prestarono la loro opera Leonardo da Vinci e Bramante, entrambi protagonisti della realizzazione della Basilica di Santa Maria delle Grazie.

Bramante ne completò la costruzione con la armoniosa cupola, la tribuna e il chiostro. Leonardo dipinse nell'antico refettorio del convento la sua famosissima Ultima Cena che oggi, dopo più di vent'anni di restauri, è finalmente chiaramente visibile a dispetto dei danni subiti nel tempo e nonostante le polemiche sulla invasività del restauro, che avrebbe compromesso le correzioni stilistiche decisive del maestro a favore dello strato sottostante realizzato per lo più da allievi e collaboratori sulla base del cartone di Leonardo, come era consuetudine del tempo prima che Michelangelo affermasse nei suoi affreschi romani la assoluta e insostituibile individualità del genio pittorico.

La tecnica sperimentale scelta da Leonardo (la tempera ricoperta di un olio a composizione segreta, rivelatasi meno adatta a rivestire l'intonaco e più sensibile agli attacchi del clima e dell'ambiente) ne compromise presto la fruizione, già nel secolo seguente. I bombardamenti della Seconda Guerra Mondiale e l'inquinamento atmosferico, dovuto all'alta industrializzazione dell'area milanese, la avevano definitivamente rovinata e hanno reso necessario un restauro radicale, che ha restituito alla visione un'opera eccezionale.

Sulla parete opposta all'Ultima Cena di Leonardo, si trova un affresco di per sé notevole, la Crocifissione del Montorfano realizzata nel 1495, che risulta purtroppo oscurata dall'ingeneroso confronto con il capolavoro leonardesco, molto più moderno e che suscitò subito l'interesse e l'emulazione di una intera generazione di artisti lombardi, diventando punto di riferimento praticamente obbligato per ogni visita artistica e culturale in città, come ancora è oggi.