Il capolavoro dell'architettura gotica in Italia. La sua costruzione fu iniziata nel 1386 per volontà di Gian Galeazzo Visconti e si prolungò per oltre due secoli, attirando artisti e artigiani da tutta Europa, mentre architetti italiani, francesi e tedeschi si alternarono alla direzione dei lavori. La facciata rimase incompiuta fino agli inizi dell'Ottocento, quando Napoleone Bonaparte ne ordinò il completamento.

Il contorno dell'edificio è ornato con 135 guglie finemente scolpite, ognuna sormontata da una statua, per un totale complessivo di oltre duemila sculture in marmo. Il tiburio [cupola poligonale] è a sua volta sormontato dalla guglia più alta, che raggiunge i 108 metri di altezza, e alla cui punta si trova la famosa statua dorata della Madonnina, altro simbolo della città di Milano. La cattedrale all'interno è poco illuminata e il suo stile è talmente sobrio da apparire perfino disadorno se paragonato all'esterno che, grazie alla ricchezza della decorazione scultorea e al continuo movimento delle sporgenze e delle rientranze, produce un incessante gioco di chiaroscuri e di riflessi luminosi.

L'interno del Duomo, diviso in cinque navate da più di 50 altissimi pilastri, è lungo circa 150 metri. Il transetto, diviso in tre navate, è invece lungo circa 90 metri. Entrambi sono decorati da bellissime vetrate, strette e alte, le più antiche delle quali risalgono al Quattrocento e al Cinquecento [XV e XVI secolo]. L'abside è la zona più illuminata, decorato da tre enormi e magnifiche vetrate con nervature ricurve e rosoni complessi, opera dell'artista francese Nicolas de Bonaventura, sotto la direzione dell'architetto modenese Filippino degli Organi.

L'altare maggiore e il coro retrostante, opera di Pellegrino Ribaldi, risalgono alla fine del Cinquecento. Nella cripta è conservata l'urna di argento con le reliquie di San Carlo Borromeo, arcivescovo del XVI secolo e importante figura nella storia milanese. Altri monumenti notevoli sono: il mausoleo di Gian Giacomo dei Medici del XVI secolo, la statua di San Bartolomeo, il candelabro bronzeo opera francese del XIII secolo e il tesoro della cattedrale. Nella costruzione del Duomo furono inglobati i resti della basilica e del battistero paleocristiani preesistenti.

Nei locali del vicino Palazzo Reale è allestito il Museo del Duomo, che illustra le varie fasi della lavorazione e conserva alcune statue, vetrate e arazzi. Da notare un crocifisso ligneo del XI secolo e il modello in legno della cattedrale in scala 1:20, realizzato nel XVI secolo e completato nell'Ottocento.